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研究者们解开乳腺癌“暗物质”之谜

更新时间:2021-06-11 22:20:02

  虽然癌细胞基因组中的蛋白质编码基因往往存在突变现象,但对于非编码区域来说,它们的突变也会导致肿瘤的生长。近一项研究则从乳腺癌中找到了这样的例子。

  癌症基因组相关的研究已经有20年的历史,基因组中2%的蛋白质编码序列对于研究者们来说已经是丰富的保藏,其中研究者们已经找到了数百种与癌症发生相关的基因突变,从而促进了多种癌症靶向疗法的开发。

  而剩余的98%的基因组序列则都没有蛋白质编码功能,它们负责产生一些调控元件,介导基因表达的开启与关闭。然而这部分序列的突变对于癌症的影响目前研究并不清楚,而这并不是因为研究者们缺乏兴趣导致的。

  近发表在《Nature》杂志上的一篇文章中,研究者们发现乳腺癌基因组的至少9个基因的启动子区域存在明显的基因突变。这一发现除了揭示更多的与乳腺癌发生有关的新型基因以外,还帮助大众了解到一类已知的基因是如何帮助乳腺肿瘤细胞逃脱治疗的。

  事实上,早有关启动子区域突变的研究开始于2019年,当时有两项研究发现黑色素瘤细胞中的TERT基因的启动子区域存在突变现象。这一发现是首次对癌症基因组的"暗物质"进行探索。

  那么,为什么后续没有更多的研究出现呢?主要原因是启动子的DNA序列富含CG碱基对,这一特征不利于测序技术的应用,因而难以准确地检测基因组的序列特征。

  对此,Rheinbay与Getz团队采取了另外一种策略:他们开发出了一种技术,能够捕捉启动子区域的序列,从而进行定向的测序。(对于某一种基因,有一个单独的启动子进行调控,彼此是一对一的关系)。这一技术能够实现对高CG含量的DNA序列进行准确测定。

  结果显示,乳腺癌细胞中的9类基因的启动子区域存在大幅突变现象:FOXA1, TBC1D12, RMRP/CCDC107, NEAT1, LEPROTL1, ALDOA, ZNF143, CITED2, 以及 CTNNB1.这些突变十分罕见,但对于癌症的发生则十分关键。在上述9种基因中,仅有FOXA1是此前已经发现的癌基因。该基因编码的蛋白质能够帮助乳腺细胞响应雌激素的信号进行生长,而该基因的突变则会促进蛋白表达量的上调。试验结果也证明了这一结论。

  研究者们认为,受目前的研究样本量限制,启动子突变的筛选十分困难,结果也难以达到显著性差异。因此,后续的研究中需要进一步增加样本量,以期获得更稳定的结果。

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